Genetische und Umwelttoxikologie

Der Metabolismus von xenobiotischen Substanzen tritt hauptsächlich in der Leber über Oxidationen (Cytochrome P-450) und Konjugationsreaktionen (d. H. Mit Glutathion) auf und wird als Biotransformation bezeichnet. Die gebildeten Metaboliten sollten wasserlöslicher sein als die Ausgangsverbindungen und daher leichter ausscheidbar sein. In vielen Fällen werden jedoch insbesondere über den oxidativen Metabolismus reaktive Metaboliten gebildet. Diese, zum Beispiel Epoxide, sind in der Lage, an DNA zu binden und können als Folge zu Mutationen führen. Beispiele für auf diese Weise wirkende Mutagene / Karzinogene sind Aflatoxine, Nitrosamine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzo (a) pyren usw.    

 

Mutagenitätstest

Da der Ort der Bildung von reaktiven Metaboliten auch der Ort der primären Schädigung sein sollte, entwickelten wir einen Mutagenitätstest mit primären Rattenhepatozyten basierend auf den Endpunkten Schwesterchromatidaustausch = SCE, Chromosomenaberrationen und Mikronuklei. Im Vergleich zu Tests mit Säugetier- und Human-Zellinien erwies sich dieser Test, selbst in Gegenwart mikrosomaler Leberfraktionen, als sensitiver - basierend auf dem Endpunkt SCE um einen Faktor von mindestens 100. Aufgrund dieser hohen Sensitivität und des Befundes, dass DNA-Schäden bestehen bleiben In der Leber wurden folgende Anwendungen entwickelt: a) Prüfung komplexer Umweltgemische wie Oberflächen - und Grundwasser sowie Aerosolproben, dh Wasserproben aus dem Aralsee b) Biomonitoring mit Wildnagern a) Aufnahme von Mutagenen in die Nahrung b) Testung von antimutagene Wirkungen von reinen Verbindungen oder komplexen Mischungen, d.h. e. Kräuterextrakte

 

Oxidativen Stress

Die Hintergrundraten der analysierten mutagenen Effekte in primären Hepatozyten sind signifikant höher als die in etablierten Zelllinien; basierend auf dem Endpunkt SCE bedeutet dies einen Faktor von 2 bis 3. Dieser Unterschied könnte von uns zum Teil von der Ernährung abhängig sein. Hauptsächlich ist jedoch oxidativer Stress in der Primärkultur für diesen Effekt verantwortlich und beruht auf einer Veränderung des Sauerstoffpartialdrucks von ungefähr 8% in vivo auf ungefähr 17% in vitro. Die Zugabe von Antioxidantien wie den Vitaminen E und C kann daher die Hintergrundwerte um fast 50% reduzieren.

Diese hohe Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress scheint nicht von dem Überschuss an molekularem Sauerstoff selbst, sondern vielmehr von erzeugten Lipidperoxidationsprodukten, insbesondere 4-Hydroxynonenal = HNE, abhängig zu sein, da Hepatozyten empfindlicher reagieren als andere Zellen. Die mit HNE erhaltenen Dosis-Wirkungs-Beziehungen sind nicht linear. Stattdessen stellen sie Kurven vom Sättigungstyp dar, die anzeigen, dass entweder eine Sättigung des induzierten Schadens vorliegt oder dass eine Anpassung an den Stressor auftritt.

Oxidativer Stress scheint eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von pathologischen Ereignissen zu spielen, die von Krebs über Alzheimer bis hin zu Gewebeschäden nach Schlaganfall und Ischämie reichen. In letzteren Fällen werden Endothelzellen als wichtige Mediatoren angesehen. In Zusammenarbeit mit Hans Bauer vom Institut für Molekulare Biologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften konnten wir die Empfindlichkeit von Hirnendothelzellen und Astrozyten gegenüber HNE und Hypoxie / Reoxygenierung bestätigen. Diese Untersuchungen werden derzeit in Zusammenarbeit mit den Christian Doppler Kliniken, Salzburg (Peter Strasser), auf primäre humane Astrozyten und Astrozytomzellen erweitert.  

 

Antioxidantien und das β-Carotin-Paradox

Alle aeroben Formen des Lebens unterhalten ausgefeilte Abwehrsysteme gegen freie Radikale, die auch als antioxidative Systeme bekannt sind. Antioxidantien sind Moleküle, die mit Oxidationsmitteln wechselwirken können, bevor andere Moleküle beschädigt werden. Jede Zelle im Körper hat antioxidative Enzyme, deren Spezialität die Reduzierung von Sauerstoffradikalen und ROS ist.

Als zweite Verteidigungslinie nutzt der Körper Vitamine und andere Nährstoffe, um den Sauerstoffradikalwirkungen entgegenzuwirken. Unter diesen "nicht-enzymatischen Antioxidantien" sind die wichtigsten Antioxidantien die fettlöslichen Vitamine (Vitamin E und Carotinoide) und das wasserlösliche Vitamin C.

Ergebnisse aus Tierversuchen weisen auf eine krebsvorbeugende Wirkung von Antioxidantien hin. Antioxidantien (β-Carotin, Vitamin C, E und andere Substanzen) interagieren mit freien Radikalen und verhindern die Schäden, die sie verursachen können.

β-Carotin, ein natürliches fettlösliches Pigment, ist eine Vorstufe von Vitamin A (Retinol) und ist in Leber, Eigelb, Milch, Butter, Spinat, Karotten, Kürbis, Brokkoli, Süßkartoffeln, Tomaten, Cantaloupe, Pfirsichen und Getreide enthalten etc .. Es ist wichtig für normales Wachstum und Entwicklung.

Neben den positiven Wirkungen von β-Carotin konnte die epidemiologische Evidenz für eine solche vorteilhafte Rolle von β-Carotin nicht durch mehrere großangelegte, randomisierte Supplementierungsstudien gestützt werden. Bemerkenswerterweise war die Inzidenz von Krebserkrankungen in zwei großen Studien mit einer β-Carotin-Supplementierung bei Rauchern und Asbestarbeitern erhöht.

Es wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass starker oxidativer Stress zum Abbau von β-Carotin führt, was zur Bildung hoher Mengen an Spaltprodukten mit prooxidierenden Eigenschaften führt. Diese Spaltprodukte wurden im primären Rattenhepatozytenassay getestet und erwiesen sich als genotoxisch, selbst bei Konzentrationen, die in vivo erreicht werden können. Darüber hinaus führt eine β-Carotin-Supplementierung während oxidativem Stress, d. H. Hypoxie / Reoxygenierung, zu einer dosisabhängigen Zunahme von genotoxischen Wirkungen im Vergleich zu Standardkulturbedingungen. Gegenwärtig wird in einem vom FWF geförderten Projekt das genotoxische Potenzial von β-Carotin in primären Pneumozyten der Ratte und des Menschen sowie die Art der gebildeten Spaltprodukte von den bereits identifizierten unterschieden.

 

Isolierung und Charakterisierung von Apoptoseeinschlussfaktoren

In der normalen Leber ist Apoptose ein seltenes Ereignis. Es wurde jedoch gezeigt, dass Apoptose durch eine Vielzahl von Umweltbedingungen (z. B. akute Ischämie, Reoxygenierung nach Hypoxie, Intoxikationen), aber auch durch die Aktivität wachstumshemmender Faktoren wie TGF 1, TNF oder Aktivierung des Fas-Signalweges induziert werden kann.

Wir haben die Beobachtung gemacht, dass ein konditioniertes Medium, das nach den ersten drei Stunden primärer Hepatozytenkultur (CM0-3) gesammelt wurde, in der Lage ist, markante Veränderungen in der Zellmorphologie zu induzieren und eine zeitabhängige Apoptose induzierende Aktivität in primären Rattenkulturen aufzuzeigen Hepatozyten. Diese Effekte können durch verschiedene wachstumsfördernde Therapien moduliert werden. Bemerkenswerterweise kann die Apoptoseinduktion durch proliferative Stimulation oder Behandlung mit Dexamethason, einem synthetischen Corticosteroid, von dem bekannt ist, dass es differenzierte Hepatozytenfunktionen stabilisiert, inhibiert werden. Zusätzlich induziert CM0-3 Apoptose in transformierten humanen Hepatozyten (humanen Hepatokarzinomzellen) sogar unter Kulturbedingungen, welche die Apoptoseinduktion in Kulturen von primären (= nichttransformierten) Rattenhepatozytenkulturen reduzieren.

Da wohlbekannte Apoptose-Induktoren in Hepatozyten (TGF & bgr ;, TNF & agr; und FasL) ausgeschlossen werden konnten, da die für die CM0-3-vermittelte Apoptose verantwortlichen Kandidaten die Apoptose-induzierende Aktivität reinigten. In Zusammenarbeit mit Prof. Lottspeich, MPI-Martinsried ?? Münchener Ferritin wurde als Apoptose-Induktor identifiziert.    

 

Ferritin  

Ferritin, ein Regulator der intrazellulären Eisenhomöostase, ist ein multimeres Protein, das aus 24 schweren (H) und leichten (L) Kettenuntereinheiten besteht, die gewebespezifische Isoformen mit unterschiedlichen Verhältnissen von schweren zu leichten Ketten umfassen. Aufgrund ihrer Zusammensetzung können diese Ferritin-Isoformen auch als basische (L-reiche) und saure (H-reiche) Isoferritine unterschieden werden. Unter normalen Bedingungen geben Zellen nur kleine Mengen von Ferritin in den Blutstrom frei, jedoch sind die Serumspiegel von H-Ketten-reichen sauren Isoferritinen während der Schwangerschaft und verschiedenen pathologischen Zuständen wie akuter lymphozytischer Leukämie, Hodgkin-Krankheit, Brustkrebs und erhöht bestimmte Lebererkrankungen.  

Hepatozyten-abgeleitete saure Isoferritine, die eine Homologie zu PLF (Plazenta-Ferritin) und Melanom-abgeleitetem Isoferritin aufweisen, sind in der Lage, die Apoptose in Hepatozyten zu stimulieren, indem sie den Fas-Signalweg und intrinsische mitochondriale Signaltransduktion durch das Bcl-Mitglied Bid adressieren.

Da Ferritin als Eisenspeicherprotein gut bekannt ist, kann spekuliert werden, dass eine erhöhte Freisetzung von Fe2 + aus dem Protein zur Bildung von Hydroxylradikalen über die Fenton-Reaktion induzierende Lipidperoxidation führt. Lipidperoxidationsprodukte wie 4-Hydroxy-2-Nonenal (HNE) sind starke Mutagene, die DNA-Schäden und Proteinmodifikationen verursachen. Interessanterweise wurden HNE-modifizierte Proteine ​​und Mikronuklei, die aus DNA-Schäden resultieren, in Kulturen von primären Rattenhepatozyten gefunden, die mit sauren Isoferritinen behandelt wurden. Darüber hinaus modifizierte HNE Proteine, die nach immunhistochemischer Färbung mit Ferritin colokalisiert wurden. Diese Ergebnisse weisen eindeutig auf einen durch Fenton-Reaktion hervorgerufenen oxidativen Stress bei Ferritin-vermittelter Apoptose hin.  

Wachsende Beweise weisen auf oxidativen Stress als einen Mechanismus mehrerer pathologischer Zustände hin, die von chronischen Entzündungen wie Hepatitis und hepatozellulären Karzinomen (HCC) herrühren. Interessanterweise sind Serumferritinspiegel bei Hepatokarzinomen und bestimmten Lebererkrankungen (Hepatitis) deutlich erhöht

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