16.12.2019

New Drugs to Improve Cancer Immunotherapy

Salzburg bioscientists are working on a new EU project together with Italian colleagues to improve the success rate of cancer drugs.

Im Fokus der Forscher steht eine neue Klasse von epigenetischen Wirkstoffen für die Immuntherapie (HDAC-Inhibitoren). Um die Wirksamkeit dieser innovativen Krebs-Medikamente für Patienten präziser vorhersagen zu können, optimieren die Salzburger Forscher die präklinischen Testsysteme. Mit dem Projekt sollen auch länderübergreifende Netzwerke gefördert werden.

Die Immuntherapie (Nobelpreis für Medizin 2018) ist eine relativ neue Form der Krebsbehandlung, die die vielfältigen Möglichkeiten des Immunsystems nutzt, die Krebszellen zu bekämpfen. Mit Immuntherapien lassen sich Krebserkrankungen gezielter attackieren als mit den konventionellen Therapien (operative Tumorentfernung, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie).

Grundsätzlich erkennt das Immunsystem Krebszellen, aber etliche sind in der Lage, sich zu tarnen und vor der Attacke des Immunsystems zu schützen. Dadurch entkommen sie der Immunabwehr, der Tumor kann wachsen. Genau hier setzt die Immuntherapie an. Sie zielt darauf ab, die Ausweichstrategien der Krebszellen zu blockieren und so das Immunsystem wieder gegen den Krebs zu lenken. Die Krebsimmuntherapie gilt als großer Hoffnungsträger der Medizin. Beeindruckende Erfolge konnten bisher vor allem beim schwarzen Hautkrebs und dem fortgeschrittenen Lungenkrebs erzielt werden.

Doch bei vielen Patienten führt die Immuntherapie aufgrund von genetischen und epigenetischen Resistenzmechanismen nicht zum gewünschten Erfolg, räumt der Tumorbiologe Fritz Aberger von der Universität Salzburg ein. „Wir testen eine neue Klasse von epigenetischen Wirkstoffen für die Immuntherapie, sogenannte HDAC-Inhibitoren, die die Resistenzen aufheben und die antitumorale Immunantwort stärken sollen. Die beste Wirkung erwarten wir von einer Kombination von Therapie-Ansätzen. Einerseits wollen wir mit den epigenetischen Wirkstoffen die Tumorzellen für das Immunsystem sichtbarer machen und andererseits wollen wir in Kombination mit einer anderen Therapieform - der Immuntherapie mit sogenannten Checkpoint- Inhibitoren - eine effiziente Immunantwort initiieren.“

Dafür haben Fritz Aberger und die Immunologin Jutta Horejs-Höck von der Universität Salzburg vor kurzem das länderübergreifende EU-Projekt EPIC genehmigt bekommen. Projektpartner sind Udine, Triest und Bozen. EPIC steht für „Epigenetic Regulation of Immunitiy in Cancer“.

Bei der Tumorentstehung spielen neben genetischen auch epigenetische Veränderungen eine wichtige Rolle. Diese sind - im Unterschied zu genetischen Veränderungen - reversibel. Die epigenetische Krebs-Signatur kann also wieder in eine gesunde Signatur umprogrammiert werden. Sogenannte HDAC-Inhibitoren sind für diese Anti-Krebs-Effekte besonders vielversprechende Wirkstoffe. Sie hemmen, wie der Name sagt, die HDACs (Histon-Deacetylasen), das sind Enzyme, die in Krebszellen oftmals fehlreguliert sind.

Sie bilden eine große Familie, das Projekt zielt primär auf die Klasse II. HDAC- Inhibitoren zählen, wie erwähnt, zur Gruppe der epigenetischen Medikamente. „Wir untersuchen in präklinischen Testsystemen, wie die HDAC-Inhibitoren auf den Verbund aus Krebszellen, Immunzellen und dem Stroma wirken. Das Stroma ist quasi das Bindegewebe des Tumorbereichs. Dafür entwickeln wir unsere 3D Zellkulturmodelle und Organoid-Kulturen weiter. Mit den verbesserten Testsystemen können wir die Interaktion der verschiedenen Zelltypen präzise beobachten. So lässt sich aus den Ergebnissen im Labor besser prädiktiv auf die Wirkung bei Patienten schließen. Denn im menschlichen Körper kommen die Zellen auch nie einzeln, sondern immer in Gewebsverbänden vor“, sagt Horejs-Höck.

Ein Ziel des Projekts ist es, die große Lücke zu verkleinern, die zwischen den Ergebnissen zu Krebswirkstoffen im Labor und der Wirksamkeit bei Patienten klafft, betonen die Salzburger Forscher/innen „Obwohl es in den letzten Jahren große Erfolge in der Krebstherapie gab, Stichwort Car T-Zell Therapie oder Checkpoint-Inhibitoren, ist die Erfolgsrate von Krebsmedikamenten bei der klinischen Erprobung derzeit sehr gering. Nur 5-10 Prozent der in klinischen Studien getesteten Krebsmedikamente kommen überhaupt auf den Markt. Die erfolgreiche Entwicklung neuer Krebsmedikamente hängt maßgeblich von der aussagekräftigen Validierung der Medikamente in geeigneten Testsystemen ab.“

Die Testmodelle, mit denen die Salzburger Forscher arbeiten, sind für Darmkrebs und Leukämie ausgelegt. Verwendet wird humanes Material. Die Wirkstoffe (HDAC II -Inhibitoren) die an den menschlichen Zellen getestet werden, werden in den Partnerlabors in Triest und Udine hergestellt. In dem Projekt wird durch die enge Kollaboration mit den Italienischen Partnern - zusätzlich zur Salzburger Expertise in Tumorbiologie und Immunologie -  umfangreiches Wissen aus den Bereichen Chemie, Biochemie, Pharmakologie und Bioinformatik gebündelt.

EPIC ist ein Projekt der Interreg V-A Italien-Österreich Schiene, einem EU Förderprogramm für die europäische territoriale Zusammenarbeit im Grenzraum zwischen Italien und Österreich. Der Onkologe Univ.-Prof. Dr. Richard Greil vom Uniklinikum Salzburg ist EPIC Kooperationspartner. Das Projekt hat eine Laufzeit von drei Jahren (2019- 2022) und ein Gesamtbudget von knapp einer Million Euro.

Foto: Assoc.-Prof. Jutta Horejs-Höck und Universitätsprofessor Fritz Aberger
Fotonachweis: Kolarik

Kontakt:  
Assoc.-Prof. Dr. Jutta Horejs-Höck
Fachbereich Biowissenschaften
Universität Salzburg
Hellbrunner Straße 34
5020 Salzburg t.: +43 (0)662 8044-5709
jutta.horejs_hoeck(at)sbg.ac.at

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